Impfstoffe: Zulassungsstudien

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Die Zulassungsstudien des Pfizer- und Moderna-Impfstoffes für Erwachsene sollten nach der Notfallzulassung (EUA) in den USA (bzw. der bedingten Zulassung in der EU) noch 2 Jahre weiterlaufen. Kurz nach Erteilung EUA wurde die Studie jedoch entblindet und auch die Teilnehmer der Plazebo-Gruppe geimpft, was eine weitere Beurteilung der Studien unmöglich macht.

In der hier besprochenen Interimsanalyse wurden bei Pfizer Nebenwirkungen von der 1. Dosis zu 1 Monate nach der 2.Dosis berücksichtigt, bei Moderna lediglich bis zur 2.Dosis. In der Pfizer-Analyse fanden sich bei Impfstoffempfängern 36% mehr schwere Nebenwirkungen als in der Plazebo-Gruppe; bei Moderna waren es 6%. Eine Covid-Erkrankung wurde nicht als Nebenwirkung gerechnet, sondern gesondert betrachtet. In beiden Studien war das Risiko, eine schwere NW zu erleiden höher, als der Nutzen (Vermeidung einer Covid-Hospitalisierung). Bei Moderna war das Risiko nicht signifikant erhöht, was der FDA-Auswertung entsprach (Anm: allerdings nur nach 1 Impfung und sehr kurzer Nachbeobachtungszeit), bei Pfizer zeigte sich jedoch – anders als in der FDA-Analyse – eine negative Nutzen-Risiko-Bilanz.

In Postmarketing-Studien und NW-Meldesystemen fanden sich weitere Risikosignale (Lungeninfarkte, Herzinfarkte, Immunthrombozytopenie, DIC, Anaphylaxis, Myo- und Pericarditis). Die FDA kündigte dazu weitere Untersuchungen an. Bis Herbst 2022 gab es dazu jedoch keine Ergebnisse.

Die Ergebnisse dieser Studie sind laut Autoren Voruntersuchungen, um auf die Notwendigkeit einer umfassenden Nutzen-Risiko-Analyse hinzuweisen. Leider wurden die Studien-Rohdaten immer noch nicht offengelegt.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X22010283?via%3Dihub

(Anm: Die Verblindung der Zulassungsstudie wurde im Dezember 2020 aufgehoben und so gut wie alle Placebo-Teilnehmer geimpft. Damit wurde die Kontrollgruppe sowohl für weiterführende Wirksamkeits- als auch Sicherheitsanalysen entfernt.)

Die Wirksamkeit wird mit 96% von Tag 7 nach der 2. Dosis bis zu 2 Monate angegeben, nach 4 Monaten 83,7% (Anm: wobei ca. 67% der Fälle bei Personen unter 56 Jahren auftraten). Bei Probanden mit vorbestehendem Covid-19 (Subgruppen-Analyse) zeigte sich kein signifikanter Benefit der Impfung. Schwere Covid-Fälle gab es insgesamt nur 31 (Anm: bei über 46.000 Teilnehmern, 30 davon aus der Placebo-Gruppe; Angaben zu Alter oder Vorerkrankungen gibt es keine; diese Fälle stammen alle noch aus der verblindeten Phase; von der Zeit danach gibt es keine Daten zur Häufigkeit von Durchbruchsinfektionen oder deren Schwergrad mehr; eine Wirksamkeitsanalyse ohne Kontrollgruppe ist leider ohnehin nicht mehr möglich).

Obwohl laut Studiendesign Nachbeobachtungen zur Impfstoff-Sicherheit von 6 Monaten vorgesehen waren, wurden nur 55% der Teilnehmer aus der Impfgruppe in der verblindeten und unverblindeten Phase für „6 oder mehr Monate“ nach der 2.Dosis nachbeobachtet. Im Zusatzmaterial werden nur Nebenwirkungsdaten aus der verblindeten Phase bis 1 Monat nach der 2.Dosis angeführt. Im Studientext werden die Angaben zu Nebenwirkungen nur sehr schwammig und ohne Zahlenangaben gemacht („Bei einigen Teilnehmern traten unerwünschte Ereignisse auf, die zum Abbruch der Studie führten“ und in der Conclusio wird von einem „günstigen Nebenwirkungsprofil“ gesprochen). Keiner der Todesfälle (Anm: Angaben gibt es nur aus der verblindeten Phase: 15 in der Impfstoff- und 14 in der Plazebogruppe – ohne Angaben zu Alter oder Begleiterkrankungen) wurde als Impfstoff-assoziiert gewertet (Anm: darunter beispielsweise 4 Herzstillstände in der Impfgruppe und 1 in der Placebogruppe). Nach Aufhebung der Verblindung starben laut Studientext 3 Probanden der Impfstoff-Gruppe und 2 aus der „ursprünglichen Placebo-Gruppe, die den Impfstoff nach Entblindung erhielten“ (Anm: nähere Angaben findet man dazu auch im Zusatzmaterial nicht).

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2110345

Laut Autoren gab es weder negative Auswirkungen auf Fruchtbarkeit oder Reproduktion weiblicher Ratten noch auf deren Nachkommen.

Studienpopulation: 44 weibliche Ratten, Impfstoff-Verabreichung vor sowie während der Trächtigkeit (Anm: die Männchen waren ungeimpft). 22 Ratten wurden zu Ende der Trächtigkeit (Tag 21) getötet, sektioniert und inclusive Föten seziert; bei den anderen 22 erfolgte die Geburt auf natürlichem Weg mit Beobachtung eines Teiles der Nachkommen während der Laktation (dh 21 Tage). Nach 21 Tagen wurden auch die verbleibenden Muttertiere und ihre Nachkommen getötet (Anm: eine Aussage über die Fertilität der Nachkommen ist damit nicht möglich).

Bei den sektionierten Tieren wurde jeder Fötus auf äußere Anomalien untersucht und „ca. die Hälfte“ auf viszerale Anomalien. In der Impf-Gruppe fanden sich 2 schwere äußere Missbildungen in der Impfstoffgruppe (1 Gastrochisis und 1 Agnathie mit verschmolzenen Unterkiefern) und keine in der Plazebo-Gruppe. Bei der viszeralen Untersuchung gab es 1 schwerwiegende Missbildung in der Impfstoff-Gruppe (Aortenbogen-Fehlbildung) und keine in der Plazebo-Gruppe. Diese Fehlbildungen wurden als normale Hintergrundinzidenz und nicht mit dem Impfstoff in Verbindung stehend bewertet. Die restlichen geringfügigen Fehlbildungen oder Varianten waren in beiden Gruppen ausgeglichen, allerdings wurden multiple Fehlbildungen bei jeweils 1 Fetus nur in der Impfstoff-Gruppe angegeben (Anm: die genaue Anzahl geht aus den Daten nicht hervor).

In der Spontangeburten-Gruppe war 1 von 22 Ratten aus der Impfstoff-Gruppe nicht trächtig, in der Plazebo-Gruppe waren alle 22 trächtig.

Neutralisierende SARS-CoV2-Antikörper wurden bei den Müttern und deren Nachkommen nachgewiesen (Anm: ob auch mRNA über die Plazenta übertragen wird – was anzunehmen ist – wurde leider nicht untersucht, obwohl eine diesbezügliche Datenlücke von den Autoren angesprochen wurde).

Anm: 9 der 10 Autoren sind bei Pfizer bzw. BioNTech beschäftigt; finanziert wurde diese Studie von Pfizer und BioNTech.

Eine Studie an gesunden schwangeren Frauen sollte im Sommer 2022 enden – Daten wurden noch keine bekannt gegeben.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0890623821000800?via%3Dihub

3.732 Jugendliche; 2:1-Verteilung Impfstoff:Plazebo; mittlere Nachbeobachtungszeit 53 Tage, Genesene waren exkludiert. Ziel war die Nicht-Unterlegenheit im Vergleich zu jungen Erwachsenen. Dazu wurden primär die Antikörpertiter am Tag 28 nach der 2.Dosis herangezogen und mit den Werten bei jungen Erwachsenen verglichen (Anm: diese Analyse wurde an nicht einmal 300 Probanden durchgeführt; ein Neutralisationstest erfolgte mit einem Pseudovirus auf Wuhan-Basis). Sekundäres Immunitätsziel war das Auftreten von Covid (ab 14 Tage nach der 2. Dosis), wobei hier die geringen Fallzahlen von lediglich 4 Fällen keine seriöse Aussage über die Impfeffektivität zulässt. (Anm: von den Autoren wurde trotzdem eine Wirksamkeit von 93% angegeben und ein Nutzen zur Verhinderung der Infektionsverbreitung und zum Erreichen einer Herdenimmunität suggeriert; an anderer Stelle schreiben sie jedoch: „Die Zahl der dokumentierten Fälle von Covid-19 ist zu gering, um eine solide Bewertung der Wirksamkeit des Impfstoffs vornehmen zu können. Es scheint jedoch, dass der mRNA-1273-Impfstoff sicher antivirale Antikörper induziert, die vor einer SARS-CoV-2-Infektion schützen sollten.“)

Die Nebenwirkungs (NW)-Analyse erfolgte während 28 Tagen nach 1. und 2. Impfung. Impfreaktionen traten bei 97% in der Impfstoffgruppe auf (Anm: fast doppelt so hoch wie in der Plazbo-Gruppe) und dauerten im Schnitt 4 Tage (davon 19,5% Grad 3 im Vergleich zu 2,3% in der Plazebo-Gruppe). Als impfbedingt anerkannte NW wurden bei 12,6% der Impfgruppe und 5,8% der Plazebo-Gruppe registriert. Todesfälle, MIS-C, Myo- oder Pericarditis traten nicht auf. Anm: In der Analyse der Ausschlusskriterien fällt auf, dass in der Impfstoff-Gruppe nach der 1. und nach der 2. Dosis jeweils 1 Proband wegen NW ausgeschlossen wurde und jeweils 1 vom Arzt (ohne nähere Erläuterung).

In der Conclusio heißt es: „Der mRNA-1273-Impfstoff wies bei Jugendlichen ein akzeptables Sicherheitsprofil auf. Die Immunreaktion war ähnlich wie bei jungen Erwachsenen, und der Impfstoff war wirksam bei der Prävention von Covid-19.“ (Anm: darunter steht der Hinweis „Finanziert von Moderna“).

Anm: Zusammengefasst erhielt der Moderna-Impfstoff eine Zulassung für 12-17-jährige auf Grund von 4 zusätzlichen Covid-Fällen in der Plazebogruppe (davon keiner schwer), der „nicht-unterlegenen“ Antikörpertiter im Vergleich zu jungen Erwachsenen und der Fähigkeit, die Wuhan-Variante, die es schon lange nicht mehr gibt, zu einem bestimmten Prozentsatz zu neutralisieren.

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2109522?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

Finanziert und durchgeführt wurde diese Studie von BioNTech und Pfizer. Ziel war – wie bei Moderna – eine Nichtunterlegenheit zu der (Anm: zu der zu dem Zeitpunkt ebenfalls noch laufenden Studie) an 16- bis 25-Jährigen zu zeigen. In der Impfgruppe gab es 1.131 Probanden, Genesene waren ausgeschlossen. Auch Probanden, bei denen zwar Covid-Symptome gemeldet wurden, bei denen jedoch kein PCR-Test vorlag, wurden ausgeschlossen. Die Nachbeobachtungszeit betrug bei „58% der Teilnehmer mindestens 2 Monate“.

Die Impfeffektivität wurde (Anm: wie bei Moderna; s.o.) anhand der Antikörpertiter von 190 Probanden im Vergleich zu 16-25-Jährigen eruiert, weiters anhand der Covidfälle 7 Tage nach der 2.Dosis (16 Fälle in der Plazebo-Gruppe, null Fälle in der Impfstoff-Gruppe; es traten keine schweren Fälle auf; welche Symptome bei den angeführten Covid-Fällen auftraten, wird nicht beschrieben).

In der Conclusio wird die Impfeffektivität mit 100% angegeben. Auch die (Anm: mittlerweile widerlegten) Argumente des möglichen Effektes auf die Virusübertragung und den Herdenschutz, die Entlastung des Pflegepersonals und die Verhinderung von eventuell nötigen Schulschließungen oder einem Ausschluss vom Gemeinschaftsleben wurden von den Autoren als Argumente für die Impfung dieser Altersgruppe angeführt. Eine Analyse asymptomatischer „Fälle“ oder der Virusübertragung wurde auch in dieser Studie nicht durchgeführt.

In der Impfstoff-Gruppe wurden nach der 1.Dosis 2 Probanden wegen Nebenwirkungen ausgeschlossen (einer wegen Fieber über 40°C, der andere aus unbekannter Ursache), sowie 1 weiterer aus nicht genannten Gründen vom Arzt ausgeschlossen.

51% der Impfstoff-Gruppe benötigte nach der 2. Dosis fiebersenkende Mittel, in der Plazebo-Gruppe waren es 9%.

Daten zur längerfristigen Sicherheit und zur Dauer der Wirksamkeit und Antikörperreaktion bei Kindern liegen laut Autoren noch nicht vor.

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2107456?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

Die Studie läuft noch – voraussichtliches Ende: November 2023! In den Studien traten (Anm: wie in dieser Altersgruppe zu erwarten) keine schweren Covid-Verläufe auf, trotzdem ist die Conclusio, dass die Impfungen für diese Altersgruppe einen hervorragenden Schutz vor schweren Infektionen und Tod bieten (Anm: eruiert durch Modellrechnungen anhand der Antikörper-Titer, die laut Experten keine Aussagekraft bezüglich Schutzniveau haben). Zielgruppe sind Kinder mit Risikofaktoren; zur Studie zugelassen waren gesunde Kinder und Kinder mit bestimmten stabilen, chronischen Erkrankungen. Die vorläufige Wirksamkeit gegen Infektionen allgemein lag in der Moderna-Studie bei den 6 bis 23-Monate alten Kindern bei 40,5% und bei den 2- bis 5-Jährigen gerade einmal bei 31,5% (Anm: beides deutlich unter der geforderten Wirksamkeit eines Impfstoffes, dabei ist die rasch nachlassende Wirksamkeit noch gar nicht berücksichtigt).

Außerdem fanden sich in der Impfgruppe bei den 2 bis 5-Jährigen um die Hälfte mehr und bei den 6 bis 23-Monate alten Kindern sogar 4,5 Mal so viele schwere Nebenwirkungen wie in der Placebogruppe. (Anm: Diese wurden leider in den öffentlich zugänglichen Daten nicht näher spezifiziert und von den Pharmafirmen als nicht impfbezogen klassifiziert. Auch die Gründe für Studienabbrüche sind in den öffentlich zugänglichen Daten – wie bei den Zulassungsstudien der Erwachsenen – nicht ausreichend begründet).

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2209367

EMA-Risk-Management-Plan November 2022 (S.123ff): Fehlende Daten gibt es noch zur Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit, bei immunsupprimierten Patienten; bei gebrechlichen Patienten mit Begleiterkrankungen sowie bei Patienten mit Autoimmun- oder entzündlichen Erkrankungen; weiters zu Interaktionen mit anderen Impfungen und zur Langzeitsicherheit.
https://www.ema.europa.eu/en/documents/rmp-summary/comirnaty-epar-risk-management-plan_en.pdf