Therapie COVID-19
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Personen mit zeitgerechter Vit.D3-Supplementierung hatten durchschnittlich um 20% weniger COVID-Infektionen und eine um 33% geringere Infektionssterblichkeit.
Fazit der Autoren: „Vitamin-D-Supplementierung könnte eine neue und einzigartige Möglichkeit bieten, die weltweiten Infektionsraten zu senken.“ (Studie vom 12.11.2022!)
Und weiter: „Wenn wir unsere Ergebnisse für die Vitamin-D3-Supplementierung auf die gesamte US-Bevölkerung im Jahr 2020 extrapolieren, wären etwa 4 Millionen COVID-19-Fälle weniger aufgetreten und 116.000 Todesfälle vermieden worden.“
(Anm.: In früheren Studien, in denen laut Autoren die Unwirksamkeit von Vit.D nachgewiesen wurde, wurde Vit.D oft erst nach Krankenhausaufnahme verabreicht (=viel zu spät) und oft in Formulierungen, die erst im Körper in die aktive Form umgewandelt werden müssen, was die Wirkung zusätzlich verzögert und bei schweren Erkrankungen nur sehr eingeschränkt stattfindet).
https://www.nature.com/articles/s41598-022-24053-4
Nattokinase (eine Protease, die durch das Bakterium Bacillus subtilis produziert wird und beispielsweise im traditionellen japanischen Sojagericht Natto enthalten ist) kann in vitro Spike-Proteine abbauen.
https://www.mdpi.com/1420-3049/27/17/5405
Studienteilnehmer waren ungeimpfte, primär nicht-hospitalisierte Patienten mit symptomatischer Covid-Infektion und hohem Risiko für einen schweren Verlauf (definiert als mindestens 1 Risikofaktor, wozu auch ein BMI ab 25 gezählt wurde). Ausgeschlossen waren Patienten mit bestätigter früherer Covid-Erkrankung (Anm: diese wurden in einer Subgruppen-Analyse betrachtet), mit Notwendigkeit einer Krankenhausaufnahme innerhalb von 48 Stunden nach Covid-Symptombeginn, mit aktiver Leber- oder HIV-Erkrankung, mit mäßiger oder schwerer Nierenerkrankung, mit Begleiterkrankungen, die einen Krankenhausaufenthalt in den letzten 30 Tagen erforderten sowie Patienten, die Medikamente einnahmen, die stark über CYP3A4 metabolisiert werden (Anm: dazu zählen u.a. bestimmte Antiarrhythmika, Blutdruck- und Gerinnungs-Medikamente, Cholesterinsenker, Antibiotika, Chemotherapeutika…). Patienten, die eine Antiköper-Therapie benötigten oder „eventuell benötigen würden“, wurden ebenfalls gesondert betrachtet. Das mittlere Alter der Studienpatienten lag bei 46 Jahren. Endpunkte waren Covid-19-assoziierte Hospitalisierung oder Tod jeder Ursache innerhalb von 28 Tagen.
Die relative Risikoreduktion betrug 87,8% (8 von 1039 in der Paxlovid-Gruppe mit keinem Todesfall und 66 von 1046 in der Placebo-Gruppe bei 9 Todesfällen, die laut Zusatzdaten Covid-bedingt waren). (Anm: Trotz Aussschluß bekannter Covid-Vorinfektionen und geimpfter Patienten, hatten über 50% der Studienteilnehmer bereits Antikörper gegen SARS-CoV2. In der Subgruppen-Analyse dieser Patienten sowie der Patienten mit Antikörper-Therapie zeigte sich kein klinisch relevanter Benefit einer Paxlovid-Therapie – siehe Darstellung 2 und unten angefügten Link zur „Pharmainformation“. Die Autoren sehen jedoch hier keinen Unterschied in der Wirksamkeit – siehe „Effektivität“. Auch in den offiziellen Paxlovid-Empfehlungen wird die natürliche Immunität nicht berücksichtigt).
Die Nebenwirkungsanalyse ist leider etwas undurchsichtig dargestellt. Laut Conclusio traten in der Paxlovid-Gruppe „weniger schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch der Behandlung führten, auf als unter Placebo“ (Anm: diese Angabe bezieht sich auf alle NW incl. Traumen). Die in der Studie als „drug-related“ angegebenen NW, lagen bei 7,8% bei Paxlovid (86 von 1109 Patienten; davon 1 schwere NW) und 9 NW-bedingte Studienabbrüche und 3,8% bei Placebo (42 von 1115 Patienten davon keine schwer) und 7 NW-bedingte Studienabbrüche. Interessant ist, dass Covid-19 ebenfalls als Nebenwirkung angeführt wurde und laut Autoren bei insgesamt 10 Patienten auftrat (2 aus der Verum-Gruppe und 8 aus der Placebo-Gruppe).
Die Viruslast – die laut Autoren in der Paxlovid-Gruppe niedriger war – wurde mittels PCR ermittelt, der dafür nicht geeignet ist.
„Hierbei zeigte sich, dass bei fehlenden Antikörpern der Effekt von Nirmatrelvir/r im Vergleich zum Placebo…noch besser war, während er bei den antikörperpositiven PatientInnen mit einer mittleren absoluten Risikoreduktion von 1,34% fast vollständig verschwand.“
…auch zu Lagevrio (Molnupiravir) heisst es hier: „Bei Personen mit positivem Antikörpertiter konnte keine Verbesserung des klinischen Outcomes durch die Medikamenteneinnahme erreicht werden.
https://diglib.uibk.ac.at/pharmainfo/periodical/pageview/8223101
EMA empfiehlt keine Zulassung von Lagevrio (Molnupiravir), da das Medikament weder die Dauer einer Erkrankung verkürzt noch das Risiko für Hospitalisierung oder Tod reduziert. „Es konnte keine Subgruppe identifiziert werden, die einen klinisch relevanten Benefit hat.“
In Deutschland darf Lagevrio seit 24.02.2023 nicht mehr abgegeben werden. In Österreich wurde die Verantwortung diesbezüglich auf die Ärzte abgeschoben (Stand 06.03.2023).
(Anm: Lagevrio greift direkt in den Vervielfältigungsprozess von Sars-CoV-2 ein. Es verursacht bei jedem Vermehrungsschritt des Coronavirus genetische Fehler im Erbgut, sog. „Nonsense-Mutationen“).
https://www.pharmazeutische-zeitung.de/lagevrio-darf-nicht-mehr-abgegeben-werden-138764/
Rebound nach Therapie mit Paxlovid bzw. Lagevrio (Studienzeitraum 01.01.-06.08.2022): Nach Paxlovid-Therapie kam es innerhalb von 7 Tagen bei 3,35% der untersuchten Patienten zu einem erneut positiven Test, bei 2,31% zu einem symptomatischen Rebound und 0,44% mussten deswegen hospitalisiert werden. Innerhalb von 30 Tagen lagen die Werte bei 5,40%, 5,87% und 0,77%. Lagevrio schnitt in allen 3 Untergruppen schlechter ab, allerdings waren die Patienten in der Lagevrio-Gruppe deutlich älter und wiesen mehr Comorbiditäten auf. Bei beiden Medikamenten traten bei Covid-geimpften Personen sowie Personen mit mehr Begleiterkrankungen (Anm: der Zielgruppe dieser Therapie) höhere Rebound-Raten auf (Anm: Die in der Studie berücksichtigte Impfrate lag bei unter 20%, was laut Autoren daran lag, dass viele Impfungen noch nicht in der elektronischen Patientenakte – die Grundlage der Impfdaten dieser Studie war – eingetragen war. Die tatsächliche Impfrate lag laut Autoren bei 89,5%. Hier wäre eine weiterführende saubere Analyse nach Impfstatus erforderlich).
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.06.21.22276724v1.full-text
Wirkmechanismus: Nirmatrelvir: Hemmung von 3CLpro (=Mpro=Main Protease); Ritonavir: hemmt den CYP3A-vermittelten Abbau von Nirmatrelvir
(Anm: Laut unten angeführten Studien ist Ivermectin ein hochpotenter Hemmer der 3CLpro-, hat eine Reihe zusätzlicher antiviraler Angriffspunkte und kaum Nebenwirkungen).
Die Neben- und Wechselwirkungen von Paxlovid sind beachtlich: „Bei bestimmten Patienten sollte für das Management von Arzneimittelwechselwirkungen ein multidisziplinärer Ansatz (z.B. unter Einbeziehung von Fachärzten für klinische Pharmakologie) in Betracht gezogen werden.“ Bei schweren Leber- oder Nierenschäden ist Paxlovid kontraindiziert; bei HIV-Infektion kann es zur Entwicklung einer Resistenz gegen HIV-Therapeutika kommen. Unterdosierungen infolge von Arzneimittel-Interaktionen können zu Resistenzentwicklungen von SARS-CoV2 führen. In Toxizitätsstudien an Tieren fanden sich Schäden an Auge, Leber- und Gallensystem und Nieren, die in der klinischen Studie nicht gefunden wurden. „Langzeit- Karzinogenitätsstudien mit Ritonavir an Mäusen und Ratten ergaben ein für diese Spezien spezifisches tumorerzeugendes Potenzial, das jedoch für den Menschen als nicht relevant angesehen wird.“ „Die bei Ratten beobachtete Entwicklungstoxizität (Embryo-Letalität, vermindertes Körpergewicht des Fötus, Verzögerungen bei der Verknöcherung und viszerale Veränderungen, einschließlich eines verzögerten Hodenabstiegs) trat hauptsächlich bei einer maternal toxischen Dosierung auf.“
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/paxlovid-epar-product-information_de.pdf
3-Chymotrypsin-like-Protease (3CLpro oder Mpro=Main-Protease) ist ein Enzym, das für die Replikation des SARS-CoV2-Virus von entscheidender Bedeutung ist. In dieser Studie wurden 47 Arzneimittel auf ihre Fähigkeit untersucht, 3CLpro zu hemmen. (Anm: Eine Testung „altbekannter“ Medikamente auf mögliche neue Indikationen, sog. „Drug-Repurposing“, ist eine gängige Praxis in der Medizin und v.a. bei akutem Bedarf sehr sinnvoll, da man dadurch sowohl Zeit für langwierige Zulassungsprozesse als auch Kosten sparen kann).
Ivermectin war der einzige Wirkstoff, der 3CLpro fast vollständig (zu über 85%) hemmen konnte. Die gute Wirksamkeit wurde auch in Zellkulturen mit Virusisolaten bestätigt. Die guten virustatischen Eigenschaften von Ivermectin sind bereits bei vielen anderen RNA- und DNA-Viren (wie beispielsweise Zika, Dengue, Gelbfieber, Westnil, Chikagunya…) belegt (die Wirksamkeit wurde hier auf eine Hemmung von Alpha/Beta1-Importin, einem Transporter viraler Proteine zum Zellkern, zurückgeführt; Studien dazu werden angeführt).
Die zweite Substanz mit guter 3CLpro-Hemmung in dieser Studie war Micafungin (Anm: dieses muss jedoch intravenös verabreicht werden und weist eine Reihe von Nebenwirkungen auf, was es für den breiten Einsatz uninteressant macht).
Lopinavir zeigte keine hemmende Aktivität auf 3CLpro. Auch bei Remdesivir (Veklury) fand sich keine relevante Hemmung. Nirmatrelvir (der Wirkstoff von Paxlovid) wurde nicht getestet.
Mögliche Wirkmechanismen von Ivermectin gegen SARS-CoV2 (Review): Die Forschung zu Ivermectin begann 1967 (Anm: zugelassen wurde es 1987). Die Entwickler erhielten dafür 2015 den Nobelpreis für Medizin. 2017 wurde Ivermectin in die Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der WHO aufgenommen. Viele Länder nutzen Ivermectin in der Erstlinienbehandlung von Covid-19.
Ivermectin hat eine ganze Reihe antiviraler Wirkmechanismen: direkte Virusneutralisierung (osmotischer Zelltod durch Wirkung als Ionophor), Hemmung des Zelleintritts von SARS-CoV2 (durch Bindung an den ACE2-Rezeptor und TMPRSS2), Hemmung der Virusvermehrung (durch Interaktion mit Proteasen und Polymerasen wie z.B. 3CLpro oder RdRP), Erhaltung der zelleigenen Virusabwehr durch Verhinderung des Kerntransport viraler Proteine, die die zelleigene Virusabwehr hemmen (durch Bindung an Importin-Alpha/Beta2 und KPNA1) und Optimierung der Interferon-Antwort; Hemmung einer überschießenden Zytokin- und Chemokinausschüttung (durch Hemmung des NF-KappaB-Signalwegs und von STAT-3), Entzündungshemmung (z.B. durch Hemmung von HMGB1); mögliche Hemmung von Zellfusionen (durch Hemmung der CD147-Bindung) und Erhöhung der mitochondrialen ATP-Produktion (durch Induktion von COX6a2).
Die antivirale Wirkung von Ivermectin wurde bereits bei zahlreichen Viruserkrankungen nachgewiesen.
https://www.nature.com/articles/s41429-021-00491-6
Diese Studie zu Ivermectin wurde (Anm: wie viele andere Therapiestudien auch) vom Journal zurückgezogen – auf Grund von „Bedenken hinsichtlich der Methoden und Schlussfolgerungen“. Laut Begründung werden die Wirkmechanismen von Ivm zwar angemessen beschrieben, die angegebenen Quellen scheinen jedoch nicht ausreichend zu belegen, „dass es klare klinische Beweise für die Wirksamkeit von Ivm bei der Behandlung von SARS-CoV2 gibt. Der Chefredakteur hat daher kein Vertrauen mehr in die Zuverlässigkeit dieses Übersichtsartikels. Keiner der Autoren ist mit dieser Rücknahme einverstanden.“
(Anm: Die Verfügbarkeit einer wirksamen Therapie gegen Covid-19 müsste lege artis zu einer Aufhebung der bedingten Zulassung der Covid-19-Impfstoffe führen.)
Metaanalyse zum Nutzen von Ivermectin (Ivm): Es zeigte sich eine signifikante Reduktion der Sterblichkeit, der Zeit bis zur Genesung sowie bis zur Virenfreiheit. Auch prophylaktisch eingesetzt fand sich eine signifikante Senkung des Infektionsrisikos.
Eine Analyse der offiziellen Infektions- und Sterbezahlen zeigte in Ländern, in denen Ivm großflächig eingesetzt wurde, einen signifikanten Rückgang der Covid-Infektionszahlen sowie der Mortalität.
Eine Studie aus Peru beschreibt eindrucksvolle Erfolge bei Long-Covid-Patienten (bei 87,9% der Patienten Abklingen der Symptome nach 2 Dosen Ivm, bei weiteren 7% nach weiteren Dosen). Die Studienpopulation war mit 33 Patienten sehr klein.
Die Sicherheit von Ivm wurde bereits in zahlreichen Studien belegt. Die meisten beschriebenen Nebenwirkungen sind auf Entzündungsreaktionen nach Absterben von Parasiten zurückzuführen.
(Anm: Wie jedes Medikament muss auch Ivm in der richtigen Dosierung und zum richtigen Zeitpunkt gegeben werden. Studien, die eine fehlende Effektivität oder sogar Gefährdung von Ivm – oder auch anderen Covid-Medikamenten – beschrieben, haben diese Grundsätze der Medizin leider teilweise nicht eingehalten.)
Ergänzung der Autoren, nachdem eine in ihrem Review verwendete Studie vom Journal „auf Grund einer Beschwerde“ zurückgezogen wurde. Die Ergebnisse blieben nach Re-Analyse unter Ausschluss dieser Studie weitgehend unverändert.
Auch andere Autoren äußerten sich kritisch zum Rückzug der oben erwähnten Studie.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8415517/
(Anm: Eine laufend aktualisierte Evidenzsammlung zu Ivm findet man unter:
NAC ist ein Vorläufer von Glutathion (GSH), eines der wichtigsten Antioxidantien in unserem Körper, das darüber hinaus an fast allen Stoffwechselprozessen beteiligt ist und eine wichtige Rolle bei der Immunabwehr spielt. NAC wirkt aber auch selbst antioxidativ und über multiple Angriffspunkte entzündungshemmend und spielt eine essenzielle Rolle bei Entgiftungsprozessen (Anm: hochdosiert i.v. ist es beispielsweise das Antidot bei Paracetamol-Intoxikationen). Die Thiol-Gruppe von NAC bzw. GSH kann darüber hinaus ACE2 blockieren und somit das Eindringen von SARS-CoV2 in die Zellen hemmen. Oral kann es auf Grund der guten Verträglichkeit sowohl in der Prophylaxe als auch in der Therapie verwendet werden. Hochdosiert intravenös verabreichtes NAC spielt auch eine unterstützende Rolle bei der Behandlung schwerer COVID-19-Fälle (neben den erwähnten Angriffspunkten kann es auch die gefäßerweiternden, entzündungshemmenden und antiaggregatorischen Wirkungen von NO nachweislich verstärken). Schwere akute Erkrankungen aber auch chronische Erkrankungen führen durch oxidativen Stress zu einem Mangel an GSH. Auch mit zunehmendem Alter und durch Rauchen sinkt der GSH-Spiegel.
In den Referenzen findet man zahlreiche Links zu Studien, die den positiven Effekt von NAC auch bei einer Reihe anderer Erkrankungen belegen (andere Viruserkrankungen wie Influenza, grippale Infekte aber auch HIV, Lungen,- Herz- und neurologische Erkrankungen, Nikotinabusus, Diabetes…).
(Anm: Diese Studie wurde im Oktober 2020 publiziert.)
Endogener Glutathionmangel ist die wahrscheinlichste Ursache für schwerwiegende Manifestationen und Tod bei COVID-19-Patienten. Ursächlich scheinen eine gestörte Redox-Homöostase und der damit verbundene oxidative Stress zu sein. Im Alter und bei vielen akuten, aber auch chronischen Erkrankungen sowie durch Nikotinabusus sinkt der GSH-Spiegel. Weiters haben Männer ein niedrigeres reduziertes GSH als Frauen, was sie anfälliger für schwere Covid-Verläufe macht. Auch ein geringerer Verzehr von frischem Obst und Gemüse als wichtige exogene GSH-Quellen (wie es oft im Winter der Fall ist), kann zu einem Abfall des GSH-Spiegels führen.
Neben seiner antioxidativen Funktion hat GSH auch direkte antivirale und entzündungshemmende Eigenschaften und kann das Thromboserisiko senken.
Ein weiterer wichtiger Faktor der Immunabwehr ist Vitamin D, dessen Spiegel durch GSH ebenfalls positiv beeinflusst wird.
Eine Optimierung des GSH-Spiegels könnte laut Autoren eine einfache, sichere und billige Maßnahme zur Prophylaxe von Viruserkrankungen sein. Auch in der Akuttherapie von Covid-19 sehen sie ein wichtiges Anwendungsgebiet.
(Anm: Diese Studie wurde im Mai 2020 veröffentlicht).